在ESR1突变型乳腺癌中克服AI耐药性

FASCO的Hope S. Rugo医师表示，对于晚期激素受体(HR)阳性，HER2阴性的乳腺癌患者，对芳香酶抑制剂(AIs)的耐药性日益引起关注，他补充说，尽管氟维司群(Faslodex)已显示出一些如果ESR1突变的患者活动活跃，则需要更有效的治疗选择。

在该领域出现的一种这样的药物是拉索昔芬，它是新一代的选择性雌激素受体(ER)调节剂(SERM)。目前，在患有局部晚期或转移性，ESR1突变，ER阳性，HER2阴性疾病的绝经后妇女中，目前正在II期ELAINE试验(NCT03781063)中将该药物与氟维司群进行比较。

“ AI是我们的标准辅助治疗方法，如果ESR1是逃逸的机制，[lasofoxifene]可能是这些有早期复发风险和对AI耐药的患者的重要治疗方法，” Rugo医学教授加州大学旧金山分校(UCSF)海伦·迪勒家庭综合癌症中心。“抗药性很复杂，但拉索昔芬似乎具有疗效，即使存在ESR1突变也是如此。”

临床前数据显示了拉索昔芬在ESR1突变型癌症中的活性的概念证据1，II期ELAINE试验的阳性数据将首次证明其临床疗效。由于其潜力，FDA在2019年5月授予了拉索昔芬快速通道名称，用于患有ESR1突变的ER阳性，HER2阴性转移性乳腺癌女性.2

在接受OncLive采访时，这是《肿瘤护理》杂志的姊妹刊物。新闻，Rugo(也是UCSF的乳房肿瘤和临床试验教育总监)讨论了具有ESR1突变的HR阳性，HER2阴性的晚期HR阳性乳腺癌患者的当前预后，并且正在进行研究以开发更有效的方法这些患者的疗法。

OncLive：ESR1突变型乳腺癌患者目前的预后如何？

Rugo：尚不清楚ESR1突变型乳腺癌患者的预后是否比未突变的患者差。ESR1突变主要通过激素治疗获得;初次接受激素治疗的患者很少见到它们。在使用AI，氟维司群和其他选择性ER降解剂(SERDs)的治疗压力下，[这些突变会发展]。我们知道的主要是，具有ESR1突变的患者对AI治疗不那么敏感。即使[ESR1]突变可能发生在接受该药物治疗的患者中，患者仍对氟维司群保持敏感性。

该患者群体当前未满足的需求是什么？

这与任何转移性HR阳性乳腺癌患者非常相似。[挑战是]了解谁更可能患上[ESR1突变型乳腺癌]，并能够更有效地治疗它们。根据相关研究，我们知道这些患者的疾病特别是对非甾体类AI(包括依西美坦)有更强的抵抗力。目前，这些患者除了氟维司群以外，没有其他任何激素疗法[选择]。

对于患有转移性HR阳性乳腺癌的患者，我们的一线治疗包括CDK4 / 6抑制剂。现在，我们获得了关于[CDK4 / 6抑制剂]的总生存数据，与绝经前女性在一线和二线药物中联合使用AIs，以及与绝经后女性中的氟维司群联合使用，尽管是在较大的MONALEESA-3试验的一部分中。

总体而言，[CDK4 / 6抑制剂]缺乏毒性以及存活率的提高，使其与第一线环境无关，而与内分泌伴侣无关。现在，我们必须考虑对那些对AI产生抗药性的患者该怎么办。众所周知，抗AI的一种机制是ESR1突变。在那种情况下，阻断雌激素的产生不足以控制癌症。

问题是：“对于这些患者而言，最佳治疗方法是什么?” CDK4 / 6抑制剂似乎与突变无关都起作用，但荷尔蒙伴侣仍存在疑问。这导致[我们中的一些]更多使用氟维司群，但是我们真的不知道这是否是正确的方法。不管ESR1突变的存在如何，都可以行之有效的内分泌治疗会很棒。

有一种有趣的药物拉索昔芬。它与他莫昔芬(它被认为是SERD)相反，与他莫昔芬(一种SERM，相对于)相反。拉索昔芬是雷洛昔芬类药物，[在欧洲以不同剂量使用]被批准作为骨质疏松患者的一种治疗药物，但[从未上市]。