研究揭示了对抗尿路感染的潜在新策略

确定尿路感染 (UTI) 期间发生的动态事件揭示了一种新的潜在策略来对抗这种情况，这种情况被认为是最常见的感染类型。贝勒医学院和华盛顿大学医学院的研究人员发现，在 UTI 期间发生的一系列事件在旨在消除细菌的反应和最小化过程中可能发生的组织损伤的反应之间保持微妙的平衡。

NRF2 通路通过调节对组织的潜在损伤和消除细菌，成为这种平衡的关键因素。用 FDA 批准的抗炎药富马酸二甲酯 (DMF)(一种已知的 NRF2 激活剂)治疗 UTI 动物模型，减少了组织损伤和细菌负担，开启了未来使用 DMF 治疗这种疾病的可能性。该研究发表在《细胞报告》杂志上。

“尿路感染不仅很常见，而且通常会复发，并且往往会产生抗生素耐药性细菌，这是一个严重的医学问题，”通讯作者、贝勒大学 EL Wagner Endowed 医学传染病教授 Indira Mysorekar 博士说。在华盛顿大学医学院。

“超过 85% 的 UTI 是由尿路致病性大肠杆菌(UPEC)引起的，这种细菌可以附着在膀胱内部的上皮细胞表面，称为尿路上皮细胞，”第一作者 Chetanchandra S. Joshi 博士说，迈索尔卡实验室的博士后助理。“然后附着的 UPEC 可以进入尿路上皮细胞，在那里它们繁殖。在当前的研究中，我们研究了尿路上皮细胞如何在保持其完整性的同时抵抗 UPEC 的侵袭和增殖，这对于正常的膀胱功能至关重要。”

响应的动态平衡

Mysorekar、Joshi 和他们的同事使用实验室培养的尿路上皮细胞发现，UPEC 侵入尿路上皮细胞后发生了一系列精确的事件。首先，在感染后的几个小时内，尿路上皮细胞通过产生活性氧 (ROS) 来保护自己，活性氧 (ROS) 是杀死细菌的高活性化合物。然而，如果持续存在，ROS 也会损伤尿路上皮细胞，这对膀胱有害。

“我们发现 ROS 的积累激活了尿路上皮细胞中的抗 ROS 反应，称为 NRF2 途径，最大限度地减少了过量 ROS 可能对尿路上皮细胞造成的损害，”乔希说。

NRF2 蛋白位于细胞的细胞质中，与另一种称为 KEAP1 的蛋白质结合。“当 ROS 达到一定水平时，NRF2 与 KEAP1 分离并进入细胞核，在那里它激活一系列基因。其中一些基因产生阻断 ROS 的蛋白质，而另一些则产生限制炎症的蛋白质，”Joshi 说。

“有趣的是，NRF2 激活的基因之一是 Rab27b，它促进了尿路上皮细胞中 UPEC 的消除，”Joshi 说。“这些协调事件共同介导了 UPEC 的消除，同时保持了被细菌攻击的细胞的完整性。”

对抗UPEC的潜在新方法

了解 UPEC 感染后的过程揭示了一种潜在的新策略来对抗这种情况。“我们了解到活性 NRF2 参与了中和 ROS(有助于保护尿路上皮细胞)和消除 UPEC，”Joshi 说。“这些发现表明，一种激活 NRF2 的药物，如 DMF，可能有助于清除 UPEC 感染。”