潜在抗癌药物的靶点可能会使疾病恶化

近年来，许多科学努力和资金都集中在开发靶向酶的药物上，该酶具有笨拙的名称 Src homology 2-包含蛋白酪氨酸磷酸酶 2 或更简单地说，Shp2。

Shp2 是一种磷酸酪氨酸磷酸酶;它的工作是从蛋白质酪氨酸残基中去除磷酸盐，帮助和促进细胞内的信号通讯。但 Shp2 也已被证明可以促进多种癌症的生长和存活。

事实上，Shp2 是酪氨酸磷酸酶家族中第一个被鉴定的癌蛋白。癌蛋白是由癌基因编码的蛋白质，如果将其引入其中，可以导致细胞转化为肿瘤细胞。这种想法认为，抑制 Shp2 的药物将以不同于其他疗法的方式攻击癌细胞，为癌症患者提供新的希望。

但在 2021 年 11 月 9 日在线发表在Cell Reports杂志上的一项新研究中，加州大学圣地亚哥分校的研究人员由资深作者、加州大学圣地亚哥分校医学院病理学教授 Gen-Sheng Feng 博士领导。生物科学部的分子生物学博士，揭示了癌症发展中以前没有意识到的复杂性，这引起了人们对在肿瘤治疗中靶向 Shp2 的担忧和谨慎。

“以 Shp2 为治疗目标似乎实际上会使疾病恶化，至少在 Myc 驱动的肝细胞癌 (HCC) 或肝癌的情况下，”冯说。Myc 是一种常见的致癌基因，是一种可导致癌细胞生长的基因突变形式。

“这一发现将对癌症领域产生深远的影响，因为制药行业和研究实验室都在投入巨大的努力和资源来寻找和制造针对 Shp2 的化合物。我们相信，一种新的、有效的治疗策略必须解决响应主要 (Shp2) 靶向化合物而产生的继发性促肿瘤微环境。”

HCC 是最常见的原发性肝癌类型，也是世界上第六大最常见的癌症类型。它也是最致命的。生存的总体预后是严峻的，五年相对生存率仅为 18.4%。HCC 的病因和进展是多因素的、复杂的且知之甚少。治疗既困难又有限，这使得寻找新疗法变得越来越紧迫。

通过创建基因工程小鼠模型并进行单细胞 RNA 测序，Feng 及其同事发现肿瘤细胞需要 Shp2 来促进 HCC 的发展，这验证并强化了 Shp2 是新癌症治疗的理想靶点的想法。

但他们还发现，从肝细胞(肝脏中的一种主要细胞类型)中去除 Shp2 可使 Myc 致癌基因显着加速 HCC 的生长。他们发现抑制 Shp2 会在肝脏中诱导一种意想不到的复杂免疫抑制环境，这会在疾病早期干扰肿瘤起始细胞的清除，并在后期加剧肿瘤进展。