教育新闻网一类名为碳青霉烯类的强效抗生素可以规避抗生素耐药性，这要归功于其结构中的特定原子链。现在，宾夕法尼亚州立大学和约翰霍普金斯大学的一组研究人员对参与创建该链的酶进行了成像，以更好地了解它的形成方式，并可能复制该过程以改进未来的抗生素。一篇描述该过程的论文于 2 月 2 日发表在《自然》杂志上。
碳青霉烯类是天然存在的强效广谱抗生素，属于更大的一类，称为β-内酰胺类抗生素，其中还包括青霉素。碳青霉烯类药物通常被用作治疗细菌感染的最后手段，包括医院获得性和呼吸机相关的细菌性肺炎——。某些碳青霉烯类的侧链包含两个或三个甲基——一个碳原子和三个氢原子——这有助于它们阻止抗生素耐药性。
“在许多情况下，细菌可以通过降解抗生素中称为'β-内酰胺环'的结构来进化出对β-内酰胺抗生素的抗性，从而使其无效，”宾夕法尼亚州立大学的生物化学家、霍华德大学的研究员斯奎尔·布克说。休斯医学研究所，该论文的作者。“但是在侧链中添加甲基可以防止这种降解，使碳青霉烯类成为强大的临床工具。在这项研究中，我们对一种名为 TokK 的蛋白质进行了成像，我们知道这种蛋白质有助于侧链的合成，以便重建该过程中的初始化学步骤。”
TokK 是一种自由基 SAM(S-腺苷甲硫氨酸)酶，参与甲基化过程 - 添加一个甲基。在这种情况下，TokK 有助于将三个甲基基团添加到抗生素中，从而构建对这种抗生素至关重要的侧链。
研究人员发现，与大多数自由基 SAM 酶一样，TokK 首先使用其铁硫簇将 SAM 分子转化为“自由基”，从而推动反应向前发展。然后自由基从正在构建的抗生素中获取一个氢原子。TokK 然后将甲基从其称为甲基钴胺素的结构的一部分捐赠给抗生素上去除氢的空位。该甲基化过程重复 3 次，最终产生具有三个甲基的侧链。
“在这个过程中，TokK 就像一个支架，将甲基钴胺素、SAM 分子和抗生素结合到一个理想的位置，以便发生甲基转移，”宾夕法尼亚州立大学研究生 Hayley Knox 说。论文的作者。“第二个甲基基团的附着速度实际上比我们根据能量学预期的要快得多。我们认为这是因为从第一步开始，这些组件就已经很好地对齐了。”
钴胺素，也称为维生素 B12，有助于促进各种酶驱动的反应。然而，这种类型的“自由基化学”在涉及钴胺素的已知反应中并不常见，这表明钴胺素可能在许多反应中发挥与预期不同的作用。
“通常，我们认为甲钴胺参与了我们所说的‘极性化学’而不是‘自由基化学’，”布克说。“但在这里我们发现 TokK 和我们认为许多其他依赖钴胺素的自由基 SAM 酶使用自由基化学。事实证明，钴胺素的用途比我们之前所认为的要多得多。”
这种对碳青霉烯类侧链是如何产生的更好理解可以为如何复制这一过程并潜在地改进抗生素提供重要的见解。
“自由基 SAM 酶的多重甲基化是不寻常的，尽管并非史无前例，并且在自然界中创建了碳青霉烯核心的二碳和三碳变体的‘库’，”Alsoph H. Corwin 化学教授 Craig Townsend 说约翰霍普金斯大学和该论文的作者。“两个甲基基团可能是抗生素活性的最佳选择，但有人想知道 TokK 的工程是否可以合并四个或更多这些基团，是否可以进一步改善对抗细菌耐药性的斗争。”
Booker 是 Evan Pugh 大学化学、生物化学和分子生物学教授，也是宾夕法尼亚州立大学 Eberly 杰出科学家庭主席。除了 Booker、Knox 和 Townsend，研究团队还包括宾夕法尼亚州立大学化学、生物化学和分子生物学副教授 Amie Boal 和约翰霍普金斯大学研究生 Erica Sinner。
这项工作由美国国立卫生研究院、宾夕法尼亚州立大学埃伯利家族杰出科学主席和霍华德休斯医学研究所资助。
